专家共识丨鞘内药物输注技术用于癌痛管理的中国专家共识（2PG电子官方网站022 版）

　　

　　选择合适的患者，选用合适的植入式鞘内药物输注系统装置和药物方案是保证患者获得良好镇痛效果和受益最大化的关键，而积极防治其潜在并发症是确保患者安全的保障。

　　肿瘤患者癌痛高发，且严重影响其生活质量。鞘内药物输注技术（IDD）用于癌痛管理的有效性和安全性已被证实，目前国内临床应用日趋增多和普及。为规范该技术，推动 IDD 临床合理应用，《中华疼痛学杂志》编委会组织国内相关专家，参考国内外诊疗指南、临床研究和临床实践，深入探讨该技术应用于癌痛患者的适应证、禁忌证、手术操作、并发症防治以及围术期管理等问题，形成本专家共识，予以发布。

　　基金项目:浙江省“领雁”研发攻关计划前沿创新诊疗设备研发‑闭环管理脊髓电刺激治疗难治性慢性疼痛的研发及应用（编号2022C03081）

　　1982 年 Harbaugh等采用植入式鞘内药物输注系统（intrathecal drug delivery system, IDDS）应用（morphine）后患者疼痛持续缓解，开启了鞘内药物镇痛新时代。鞘内镇痛所需药物剂量更低、疗效更佳，适用于慢性癌痛与非癌痛患者。对于癌痛患者，应用 IDDS技术不仅减轻疼痛，使生活质量得到明显改善，一定程度上帮助延长患者生存期。为规范该技术，《中华疼痛学杂志》组织国内在该技术临床应用经验丰富的专家，整合现有国内外诊疗指南、临床研究和临床实践，形成本共识，并对关键问题和技术进行投票，形成专家共识推荐强度，见表1。

　　1. 应用阿片类药物或/和其他镇痛药物等规范化治疗后 1～2 周的肿瘤患者，疼痛缓解仍不满意者，即持续性疼痛数字化评分≥4 分和/或爆发痛次数≥3 次/d（专家共识推荐强度：强）。

　　2. 应用阿片类药物或/和其他镇痛药物等规范化治疗后 1～2 周的肿瘤患者，疼痛虽有缓解但无法耐受其不良反应者（专家共识推荐强度：强）。

　　鞘内镇痛并非全身使用大剂量阿片类药物无效后的补救措施，植入时机不必拘泥于阿片类药物剂量大小（专家共识推荐强度：强）。后续需进一步进行局部放射治疗（下称为放疗）患者不影响 IDDS 植入（专家共识推荐强度：强）。

　　(3) 由于肿瘤转移等原因导致脑脊液循环不通畅者、椎管内转移等可能影响脑脊液循环从而影响鞘内镇痛疗效者；

　　鉴于植入前测试与后继的治疗效果尚无明确相关性；植入后可通过调整剂量或/和合用其他药物等以期获得良好镇痛效果，因此癌痛患者植入前可以不测试（专家共识推荐强度：强）。

　　若测试后疼痛评分仍不能下降 50% 以上，患者及其家属主观上不满意者，建议暂缓植入。

　　对于需要植入前测试的患者，推荐单次鞘内测试，测试药物剂量的选择原则为有效镇痛同时不良反应少的最低剂量。对于阿片类药物初治患者，单次注射剂量为 0.1～0.3 mg；对于阿片类药物耐受患者，鞘内单次剂量=（24 h 口服或等效剂量）×1/300×（1/3～1/4）（推荐换算公式，根据患者具体情况和临床条件调整）。疼痛程度下降≥50% 者为测试成功和患者入选的标准。

　　最常用的包括全植入式和半植入式两种（图1）。前者由可编程的植入泵（pump）、泵导管连接管、植入式导管（图 2）及植入相关附件和附属工具组成，根据储药器的容量分为 20 ml和 40 ml两种型号。半植入式装置由植入式输注港（port）和导管（图3）以及附属工具组成。全植入式费用高，但便利性好，感染机会少；半植入式费用较低，但输注港维护，蝴蝶针的更换、护理、外用药盒和患者自控镇痛（patient controlled analgesia, PCA）泵的管理较繁杂，感染的风险较高。

　　预计生存期≤3 个月的患者，根据其意愿、经济能力、肿瘤进展和疼痛控制的需求（如鞘内复合用药）等情况选择装置；预计生存期3 个月的患者，推荐使用全植入式装置（专 家 共 识 推 荐 强 度：强）。

　　三大常规、血生化、凝血功能、红细胞沉降率、C‑反应蛋白（c‑reactive protein, CRP）和降钙素原（procalcitonin, PCT）等应常规检测。终末期或全身情况较差者，术前 1 日或当日复查。

　　为了解穿刺路径、椎管内是否肿瘤侵犯，术前常规行胸/腰椎MRI，必要时行全脊柱MRI等检查。

　　IDDS 植入为疼痛微创介入出血高风险手术，需要结合患者心脑血管风险确定抗血小板和抗凝药物术前停药时间。服用氯吡格雷（clopidogrel）者，一般停用 7 d，若心脑血管事件高风险患者建议停用 5 d。普拉格雷（prasugrel）建议术前停药 7～10 d，噻氯匹定（ticlopidine）术前停药 14 d。阿司匹林（aspirin）二级预防的患者建议术前停药 5～7 d。华法林（warfarin）应术前暂停 5 d，且国际标准化比值（international normalized ratio, INR）需恢复至正常值范围，必要时维生素 K 对抗；高危心脑血管事件的患者建议低分子量肝素“桥接治疗”，低分子量肝素术前 24 h 停用。非维生素 K 拮抗剂直接抗凝药包括达比加群酯（abigatran etexilat）、利伐沙班（rivaroxaban）和阿哌沙班（apixaban）建议 IDDS 植入术前分别停药 4～5 d、3 d、3～5 d。某些抗肿瘤靶向药物如贝伐单抗（bevacizumab）和阿帕替尼（apatinib）增加出血风险，建议术前至少停药 4 周。

　　术前应与患者及其家属反复沟通 IDDS 的优缺点、预期效果及其可能产生的不良反应。术前签署包括植入手术、自费材料和鞘内药物输注等相关知情同意书，对于需要进行半植入式装置患者还需签署 PCA 使用知情同意书。

　　具有植入适应证的患者，术前再次综合评估患者全身情况、肿瘤治疗情况、社会支持能力、家属和患者的预期效果、患者预期寿命和成本‑效益比等。

　　术前预防性使用抗生素，若 β‑内酰胺（beta‑lactam）过敏可选用克林霉素（clindamycin）。

　　根据患者疼痛部位和范围，IDDS 导管可置入到椎管内、枕大池甚至于脑室内，本专家共识未涵盖后两种操作方法。

　　先预定设计植入泵/输注港囊袋位置和大小，囊袋定位应避开既往手术腹部疤痕或造口、上髂嵴、胸廓、腰带线等部位，尽量置于肋弓下腋前线内侧。常采用侧卧位，常规消毒、铺巾。

　　透视确定穿刺点位于 L3～4 或 L2～3 水平植入泵/输注港囊袋侧的椎弓根内侧缘，局麻后使用套管针进针，针尖目标位置为上一个或一个半椎体椎弓根连线中点，针与皮肤夹角约 30°～60° 角（图4）。针尖穿过皮肤、皮下组织、棘上及棘间韧带、黄韧带和硬脊膜后进入蛛网膜下腔，取出针芯可见脑脊液。建议测量脑脊液压力，检测脑脊液生化或/和常规等。

　　导管顶端的位置是鞘内镇痛效果的关键因素（专家共识推荐强度：中）。在透视下将导管顶端置入至目标椎置的蛛网膜下腔，即疼痛部位相应椎体节段（表2）（专家共识推荐强度：强）。若疼痛范围广泛甚至全身疼痛，建议导管放置于疼痛最剧烈部位或 T10水平（专家共识推荐强度：强）。整个操作过程需反复确认导管位于蛛网膜下腔，即脑脊液滴出或造影剂注射后被稀释。

　　导管顶端到达目标位后，以穿刺针为基准平行脊柱方向在囊袋定位位置纵行切口皮肤，深度达棘上韧带和椎旁肌筋膜，分离软组织后使筋膜区域暴露得足够大，做好隧道后退出穿刺针，将导管固定于筋膜上。

　　囊袋大小深浅适宜，过大时植入泵/输注港翻转，过小时局部张力过大皮肤磨损甚至破溃。对于半植入式装置，囊袋完成后通过隧道针将导管引导到皮下囊袋。将输注港置入囊袋，隔膜面朝上固定于筋膜上，盘起多余的导管，逐层缝合。

　　全植入式装置导管由脊柱段和泵段两部分组成，应用皮下隧道工具从椎旁切口穿刺到囊袋位置，引导泵段从囊袋到椎旁切口，并用连接器将两段导管连接后固定于筋膜下。将已注入药物的植入泵放入囊袋，导管与植入泵连接后多余导管盘绕于植入泵后方，并逐层缝合。

　　水溶性阿片类药物如（morphine）、氢酮，起效相对慢，维持时间长。由于其脑脊液溶解度高，可在鞘内扩散较长距离，随着脑脊液循环作用于中枢阿片受体而产生全身镇痛作用，是 PACC 指南推荐的鞘内镇痛一线药物。高脂溶性阿片类药物，如芬太尼和舒芬太尼，鞘内起效迅速，大部分药物透过蛛网膜和硬脊膜扩散到硬膜外腔被吸收入血，脑脊液药物浓度下降快，在鞘内扩散距离有限，因此更多用于区域性癌痛。

　　鞘内的镇痛效能是静脉给药的 100 倍，口服给药的 300 倍左右。对阿片类药物非耐受患者，鞘内推荐初始剂量 0.1～0.5 mg，最大日剂量 15 mg（表3）。如达到最大剂量疼痛缓解仍不理想，可轮替应用另一种阿片类药物或加用其他药物。氢酮是一种的半合成衍生物，口服、静脉或鞘内给药疗效优于，且神经毒性、消化道等不良反应较发生率低，是不耐受或患者不能耐受其不良反应时良好的替代药物。

　　是一种利用 ω‑芋螺毒素人工合成的神经肽，可高选择性、可逆性地与脊髓背角突触前 N 型电压依赖型钙离子通道的 α1 亚单位结合，减少脊髓背根 Aδ 和 C 纤维的痛觉信号向脊髓上的传导，同时通过调制背角神经元的兴奋性，缓解神经损伤导致的自发痛和触诱发痛。齐考诺肽的作用不通过 G 蛋白介导，因此长期鞘内给药不会产生耐药，突然停药也不会出现戒断反应。鞘内齐考诺肽是癌痛 IDDS 治疗的一线 µg 齐考诺肽，脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）平均最高浓度为 15 ng/ml，达到峰值时间为 0.14 h，消除半衰期约 4.6 h。

　　与单独使用相比，联合局麻药的癌痛患者疼痛评分显著降低。布比卡因联合阿片类药物鞘内长期输注安全有效，用于控制癌痛具有Ⅰ级证据。、罗哌卡因（ropivacaine）和齐考诺肽一起灌注到植入泵，37 ℃ 保存 60 d 后研究发现其药物性能稳定。鞘内布比卡因起始剂量 0.01～4.00 mg/d，每日最大剂量不超过 30 mg（表 3）。对于半植入式 IDDS，为减少运动麻痹等不良反应，建议从小剂量开始使用。推荐罗哌卡因/布比卡因初始浓度为 0.075%～ 0.100%（专家共识推荐强度：强）。

　　基于国内鞘内镇痛药物的可及性、PACC 指南推荐、最新的循证医学和专家临床经验，经多轮讨论，形成本专家共识癌痛患者鞘内镇痛药物阶梯方案的推荐意见，包括广泛性（多部位）癌痛和区域性癌痛（表4为广泛性癌痛推荐，表5为区域性癌痛推荐）（专家共识推荐强度：强）。本推荐方案中除外，均为超说明书使用；除罗哌卡因和右美托咪定（dexmedetomidine）均为 PACC 指南推荐药物。超说明书鞘内用药已 20 多年，目前没有证据显示会增加椎管内肉芽肿和植入泵机械故障等不良事件，但临床使用前提是 FDA 批准药物疗效欠佳或患者不能耐受其不良反应（专家共识推荐强度：强）。同时，鉴于其潜在性的脱髓鞘和神经毒性反应，对于超说明书鞘内用药的患者，建议告知其相关风险和收益，加强监测。若发生相关不良反应和并发症建议重新评估调整治疗方案（专家共识推荐强度：强）。

　　鞘内药物的选择基于患者既往阿片类药物使用情况、疼痛范围（局限性/广泛性/全身性）、疼痛类型、疼痛控制情况等，同时需考虑年龄、肿瘤类型、诊断和预期生存时间、患者的心理状态等。

　　应从小剂量开始并根据患者疼痛程度及潜在的不良反应进行滴定。对于耐受患者，鞘内阿片类药物的初始日剂量为既往 24 h 口服毫克当量（opioid oral morphine milligram equivalent, MME）（换算方式见表6）的 1/100～1/300 比例换算。需要注意的是，等效剂量换算比例并非固定不变的，需要动态评估，逐步滴定至鞘内最佳剂量即不良反应最小的有效镇痛剂量。对 IDDS 治疗前全身应用大剂量阿片类药物患者（≥50 MME），为避免出现撤药反应，建议全身阿片类药物用量先减少 25%～50%，然后根据患者疼痛情况每 3～7 日按照 10%～25% 递减，部分患者可能需要继续口服。

　　IDDS 植入后早期疗效欠佳者，需要考虑药物浓度和剂量是否合适，同时通过逐步增加持续量和单次按压量来实现。若持续痛控制不佳，建议增加持续量；若爆发痛控制不佳或者疼痛范围较大，建议增加单次按压量。通常疼痛数字等级评分（numerical rating scale, NRS）轻度（NRS3分）、中度（NRS 4～6分）和重度疼痛（NRS≥7分）患者，鞘内阿片类药物可分别增加 25%、25%～50% 和 50%～100% 剂量。若患者疼痛范围较大，稀释药物浓度、增加输注容量一定程度上有助于改善疼痛控制。

　　若一线 A 方案疗效欠佳，建议阿片类药物加量，也可以调整为一线 B 方案。对于既往大剂量阿片类药物患者（24 h MME≥200 mg）也可以直接考虑一线 B 方案或者二线方案，尤其是存在神经病理性疼痛患者（专家共识推荐强度：强）。在半植入式 IDDS 镇痛时阿片类药物或联合局麻药基础上，再鞘内联合右美托咪定，其镇痛效果更佳，可能减少鞘内阿片类药物用量和药物不良反应（专家共识推荐强度：强）。对一些顽固性癌痛病例联合应用小剂量（ketamine），可起到“抗痛觉过敏”和对“阿片耐受”的防护作用，有助于进一步控制癌痛。鞘内初始剂量 1～2 mg/d，最大剂量不超过 5 mg/d。目前也有文献报道 S‑用于癌痛患者的 IDDS 治疗。

　　源于药物的不良反应通常发生在鞘内给药早期，持续输注药后可因耐受而减少。鞘内阿片类药物与全身阿片类药物的不良反应相似，恶心呕吐和尿潴留是常见的不良反应，需积极防治；其他不良反应如瘙痒、阿片类药物诱导的痛觉过敏，则可通过降低剂量、阿片类药物轮换或停药缓解。局麻药的常见不良反应主要为感觉异常、运动阻滞、血压下降、腹泻、尿潴留等。当导管顶端位于颈段或上胸段时，局麻药浓度过高、容量过大可能导致呼吸抑制，甚至心跳呼吸骤停PG电子官方网站。右美托咪定的不良反应主要为心动过缓、低血压、口干和镇静等。当鞘内导管顶端高于 T5 时右美托咪定导致心动过缓的不良反应会更明显，可能与兴奋迷走神经有关，降低药物剂量可减轻其不良反应。常见不良反应包括感觉分离、幻觉、嗜睡、眩晕、眼球震颤等。

　　(1) 根据患者情况和实验室检查，可酌情继续使用抗生素 1～3 d。术后复查炎症相关指标。

　　(3) 密切关注患者意识状态、心电图、脉搏血氧饱和度、血压、体温和切口情况。对于伴有睡眠呼吸暂停综合征、精神疾病史和正在服用其他中枢类镇静药物的患者需要严密监测其氧合情况。

　　(4) 肿瘤恶液质患者拆线 d，必要时采用间断分期拆线. 术后评估和药物调整

　　建议动态评估疼痛情况，尤其是植入后 3 d 内，每 4～8 h 评估包括：生命体征、静息/活动疼痛、睡眠、肌力、伤口情况及其 PCA 泵运行情况、药物剂量、PCA 泵有效按压/总按压次数比值和报警等异常。

　　半植入的患者，推荐体外使用 PCA 泵，精度至少达 0.1 ml/h，不推荐一次性硅胶镇痛泵或微泵。

　　不推荐经输注港（port）反复穿刺单次注射，以免感染（专家共识推荐强度：强）。蝶形针的置换建议与一次性储液药盒及输液导管一并更换，且不得重复使用。PCA 泵经延长管、无损伤针和输注港形成密闭给药通道，可减少感染机会，严格无菌操作。一旦出现蝶形针或输液导管接头脱落，建议全部更换，忌消毒后直接连接重复使用。

　　肿瘤疼痛控制的“5A”目标为：最佳镇痛（analgesia）、最小不良反应（adverse effects）、最优日常活动（activites）、避免异常用药（aberrant drug taking）、重视疼痛与情绪间的关系（affect）。鞘内药物的药代动力学十分复杂，与药物的化学性质、分子量、CSF 流体力学、鞘内微结构，以及鞘内导管位置、注射容量、注药方式（单次或持续输注）等密切相关。因此，IDDS 镇痛后若疼痛控制仍不佳，需要考虑以下原因逐一排查：

　　5. 是否原口服阿片类药物撤药剂量过大过快；是否有阿片类药物等不良反应痛觉过敏、神经毒性和耐受等。鞘内阿片类药物每日最大剂量见表3，以免引起神经毒性等不良反应。发生痛觉过敏或神经毒性需要降低阿片类药物剂量，而耐药时需要增加剂量，可通过阿片类药物轮换或按照表4和表5联合其他药物处理。药物的轮换或联合没有固定的模式，达到镇痛效果佳、不良反应少是关键。动态评估癌痛患者的疼痛和全身情况，加强监测的同时，临床医师可根据自己临床经验和擅长应用的药物调整方案。

　　性头痛和脑脊液漏：低颅压头痛较为常见，建议常规术后绝对卧床不少于 6 h，术中脑脊液丢失较多者尤其女性已发生低颅压头痛者，平卧 3 日、补液和对症治疗。术后延迟性性头痛，排除其他原因后常提示脑脊液漏，可能原因包括硬脊膜多次穿破漏口较大、导管连接不良或漏液。必要时行硬膜外血补丁（prophylactic epidural blood patch, PEBP），即少量自血硬膜外注射。

　　出血和血肿：输注港/泵植入部位出血采用压迫止血，若形成血肿，多数自行吸收或加用腹带促进其吸收，必要时穿刺引流。慢性血肿必要时手术清除。一旦出现术后新的肌力改变，需要考虑椎管内血肿可能，行 CT/MRI 检查、神经外科紧急会诊，必要时手术清楚。椎管内出血发生率非常低，关键在于预防，包括围术期凝血功能的监测和调整；术中操作轻柔，改进止血技术，术后常规腹带压迫止血。

　　感染：需要再次手术的感染发生率是 3% 左右，包括泵移位或取出等。严格掌握适应证和无菌技术，术前抗生素运用以预防感染，严密监测植入部位是否有疼痛、红斑、肿胀，发热和炎症指标。发热、白细胞计数增高以及感染区皮肤红肿疼痛提示植入部位感染，建议局部感染液培养和药敏实验，积极给予抗生素控制感染，必要时取出 IDDS。若出现发热寒战、呕吐、后背颈部头痛等症状，可能为脑膜炎，血液和脑脊液的实验室检查有助于诊断，尤其是半植入式 IDDS 装置植入患者尤其需要警惕，其可能的原因包括：肿瘤患者免疫力低下；无菌操作不严格导致 PCA 药盒或蝶形针污染；PCA系统管道接头松动或脱落、针头自输注港中脱出后患者自行插回等。旷置或取出 IDDS 装置，使用抗生素治疗，或请神经内科或感染科会诊。

　　若没有固定牢靠或变化、囊袋过大等原因，会出现输注港/泵移位或翻转，输注港体积小更易出现。一旦出现需重新打开囊袋予以调整。

　　装置故障：导管打折、渗漏或移位、脱开、脱落，泵故障和输注港隔膜渗漏等，是 IDDS 二次修复手术最常见原因。及时发现，手术修复或更换。

　　少见，一旦发生较为严重。常见于，其次为氢酮。IDDS 植入较长时间后，药物剂量虽不断增大但疼痛反而加剧；导管顶端皮肤水平或附近区域出现新的疼痛和其他不适症状（包括麻木、刺痛、灼烧感、感觉过敏）；或出现排便功能障碍和/或膀胱括约肌功能障碍、步态改变和/或行走困难的患者需要考虑炎性肉芽肿形成可能。增强 MRI 可明确，一旦确诊需行神经手术治疗，更换导管。

　　选择合适的患者，选用合适的植入式鞘内药物输注系统装置和药物方案是保证患者获得良好镇痛效果和受益最大化的关键，而积极防治其潜在并发症是确保患者安全的保障。临床医生务必经过严格的培训后方可开展鞘内药物输注技术（专家共识推荐强度：强）。随着鞘内药物和新型输注系统的发展，植入式鞘内药物输注系统镇痛技术这一项发展中的技术也将与时俱进，本专家共识也将不断更新。